Črepy z vedy: histamin a histaminová intolerancia (review)

Preklad článku: Laura Maintz a Natalja Novak: Histamine and histamin intolerance (Am J Clin Natur 2007; 85:1185-1196).

ÚVOD

Histaminová intolerance je výsledkem porušení rovnováhy mezi hromaděním a degradací histaminu. Klíčovým enzymem odpovědným za degradaci histaminu v potravě je diaminooxidáza (DAO).

Porucha degradace histaminu v důsledku snížen aktivity DAO a následné hromadění histaminu způsobuje řadu příznaků podobných alergickým reakcím. Příjem jídla bohatého na histamin, alkoholu nebo léků stimulujících vyplavení histaminu nebo blokaci DAO vede k bolestem hlavy, průjmu, ucpání nosu, astmatickému sípání, hypotenzi, arytmiím, urtikarii (vyrážce), svědění, červenání nebo jiným projevem. Prevalence HIT je přibližně 1 %, přičemž 80 % pacientů tvoří ženy ve středním věku. Kvůli mnohočetné a pestré symptomatologii je prevalence HIT často podhodnocena a její příznaky nesprávně vyhodnocené.
Klinika a její provokace jídlem nebo nápoji je podobná jako u jiných onemocnění jakými jsou potravinové alergie a intolerance sulfitů, histaminu nebo biogenních aminů (např. tyraminu). To činí odhalení kauzální příčiny náročné. Průkazy nepříznivých reakcí v dvojitě zaslepených provokacích s placebo nepřinesly jednoznačné výsledky. Nicméně pochopení patofyziologie, klinického obrazu, spouštěcích mechanismů a diagnostických možností může pomoct ozřejmit zmatečnou diskuzi kolem HIT.

HISTAMIN A JEHO METABOLISMUS
Histamin (2-[4-imidazolyl]ethylamin) byl popsán v roce 1910 Dalem a Laidlawen a byl identifikován jako původce anafylaktických reakcí v roce 1932. Histamin patří mezi biogenní aminy a je syntetizován z histitidu pomocí pyridoxal-fosfátu-(vit. B6)-obsahujícím enzymu L-histidin dekarboxylázy. Je syntetizován v žírných buňkách, bazofilech, krevních destičkách, histaminergních neuronech a enterochromafinních buňkách, kde je uložen intracelulárně ve váčcích a vylučován na základě stimulace. Histamin je potentní mediátor řady biologických reakcí. Kromě dobře známému spuštění degranulace žírných buněk pomocí vazby specifických alergenů na Fc receptor, může degranulaci způsobit i řada imunitně-nezprostředkovaných stimulů jakými jsou neuropeptidy, složky komplementu (C3a, C5a), cytokiny, hyperosmolalita, lipoproteiny, adenozin, superoxidázy, hypoxie, chemické a fyzikální stimuly (např. extrémní teploty, trauma) nebo alkohol, jídlo a léky.
Efekt histaminu je umožněn jeho vazbou na 4 receptory: H1R, H2R, H3R a H4R na cílových buňkách v různých tkáních. Způsobuje kontrakci hladkých svalů, vazodilataci, zvýšenou cévní propustnost, sekreci hlenu, tachykardii, alteraci krevního tlaku, arytmie a stimuluje sekreci žaludečních šťáv a nociceptivní nervová vlákna (vlákna přenášející bolest). Kromě toho má histamin roli v neurotransmisi, imunomodulaci, hematopoéze, hojení ran, cirkadiánním rytmu, regulaci růstu některých buněk a angiogenezi. Histamin může být metabolizován dvěma cestami: oxidativní deaminace DAO nebo metylace histamin-N-metyltransferázou (HNMT). Zda je histamin katabolizován DAO nebo HNMT závisí od jeho lokalizace. DAO je uložena ve vezikulárních strukturách spojených s membránou v epiteliálních buňkách a je vylučována do cirkulace po stimulaci. Proto se předpokládá, že je DAO odpovědná za vychytávání extracelulárního histaminu (např. po příjmu jídla bohatého na histamin). Naopak, HNMT je cytosolový protein, který je odpovědný za konverzi pouze intracelulárního histaminu. Zdá se proto, že mezi enzymy není kompetice o substrát, i když mají k histaminu stejnou afinitu a někdy i lokalizaci vzhledem ke tkáni. U savců je DAO omezena na specifické tkáně – s nejvyšší aktivitou v tenkém střevě a vzestupném tračníku, placentě a ledvinách. Nižší aktivita DAO je diskutována jako indikátor poškození sliznice střev při zánětových a neoplastických onemocnění a u lidí postupujících chemoterapii. HNMT je masivně exprimována ve tkání lidí, s nejvyšší aktivitou v ledvinách a játrech, následně slezině, kolonu, prostatě, ovariích, buněk páteřní míchy, bronších a trachey. Zde je klíčovým enzymem degradace histaminu.

ETIOPATOGENEZE HIT
HIT je způsobena řadou příčin, obecně může být způsobena zvýšenou nabídkou histaminu nebo poruchou jeho degradace. Podkladem může být zvýšená dostupnost endogenního histaminu jeho nadprodukcí během alergií, mastocytóz, bakterií, gastrointestinálního krvácení nebo zvýšené exogenní ingesce histidinu a histaminu jídlem nebo alkoholem. Jiné biogenní aminy, jako putrescin, mohou přemísťovat histamin z jeho vazby na mucin, což vede ke zvýšení volného histaminu v cirkulaci. Nicméně, hlavní příčinou histaminové intolerance je porucha degradace histaminu DAO nebo HNMT a to daná geneticky nebo získaná. Gastrointestinální onemocnění vedoucí k alteraci enterocytů mohou způsobit pokles produkce DAO. Další příčinou může být kompetitivní inhibice degradace DAO jinými biogenními aminy, alkoholem nebo léky. Získaná HIT může být přechodná a tedy reverzibilní po eliminaci spouštěčů, např. vysazením inhibitorů DAO. DAO inhibuje transepiteliální přenos exogenního histaminu a její porucha vede ke zvýšené propustnosti pro histamin s následnou zvýšenou hladinou plazmatického histaminu a s tím souvisejících příznaků. Zvýšená hladina metabolitů histaminu může vést k inhibici HNMT.

veda1

GENETICKÉ POZADÍ HIT
Nedávno bylo předmětem studií genetické pozadí HIT. Gen pro DAO je lokalizován na chromozomu 7q35. Různé single-nucleotide polymorphism (SNP) v genu byly spojeny s výskytem zánětových a neoplastických onemocnění, jakými jsou např. potravní alergie, gluten-senzitivní enteropatie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida nebo adenom tračníku. … HIT se však zdá být převážně získaná následkem inhibice DAO gastrointestinálním onemocněním, ačkoliv vysoká interindividuální variabilita v expresi DAO a asociace SNP s DAO je průkazem genetického podkladu u části pacientů s HIT.

KLINICKÝ OBRAZ
Za normálních okolností jsou bazální hladiny histaminu mezi 0,3 až 1,0 ng/ml. Převýšení individuální histaminové tolerance vede ke vzniku na koncentraci závislých histaminem-zprostředkovaných klinických příznaků. I zdraví lidi mohou trpět bolestí hlavy nebo červenáním při ingesci vyššího množství histaminu, jak je známo ze studií otrav rybami. Bylo prokázáno, že inhibice DAO s následnou aplikací histaminu per os může způsobovat i život ohrožující reakce, jako je hypotenze, bronchospazmy nebo šok. Opakované anafylaktické reakce byly popsány u pacientů s hyperhistaminemií. U histamin-senzitivních osob se sníženou aktivitou DAO nastupují příznaky už po ingesci malého množství jídla, které je jinak tolerované zdravými osobami. Symptomy se mohou projevovat v souvislosti s rolí histaminu v mnoha orgánech: gastrointestinálním traktu, plících, kůži, kardiovaskulárním systému, mozku atd podle exprese histaminových receptorů. Typickými příznaky histaminové intolerance jsou poruchy trávení, kýchání, krvácení z nosu nebo kongesce, bolest hlavy, mimomenstruační krvácení, hypotenze, arytmie, urtikaria, svědění, červenání nebo astma.

HISTAMIN A BOLEST HLAVY
Bolest hlavy může být indukována histaminem u zdravých osob i pacientů trpících migrénami. Histaminem-indukovaná bolest hlavy je vaskulárního původu zprostředkována zejména NO. Histamin stimuluje vyloučení endoteliální NO po vazbě na H1R, který je exprimován také ve velkých nitrolebních arteriích. U pacientů trpících migrénou byla prokázaná zvýšená hladina histaminu jak během migrén, tak i během period klidu. Zvýšený počet mastocytů je spojený s patologickými stavy jakými je migréna, bolesti hlavy nebo mnohočetná skleróza. Mnoho pacientů s migrénou má potvrzenou sníženou hladinu DAO a spouštěčem migrény je jídlo bohaté na histamin (např. zralý sýr nebo víno) a je pozorováno snížení frekvence až vymizení migrén při nízkohistaminové dietě a terapii antihistaminiky.

HISTAMIN A GASTROINTESTINÁLNÍ TRAKT
Gastrointestinální příznaky zahrnují difuzní bolestivost žaludku, koliky, nadýmaní nebo průjem. Zvýšené koncentrace DAO byli spojeny s mnoha zánětovými a neoplastickými onemocněními, jakými jsou Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, alergická enteropatie, potravní alergie nebo kolorektální neoplazie. V mukóze kolonu u pacientů s potravní alergií je současný pokles aktivity HNMT a porucha celkové degradační kapacity histaminu a proto se deficity enzymů nemohou navzájem kompenzovat. Předpokládá se, že porucha degradace histaminu má roli v patogenezi těchto onemocnění.

HISTAMIN A DÝCHACÍ CESTY
Po příjmu jídla nebo pití bohatého na histamin může u pacientů s histaminovou intolerancí docházet ke krvácení z nosu nebo ucpání nosu a v extrémních případech také astmatickému záchvatu. Snížená aktivita HNMT byla potvrzena u pacientů s potravní alergií a astma.

HISTAMIN A JÍDLO
Histamin a jiné biogenní aminy jsou přítomné v různé koncentraci v jídle a jejich množství stupá při zrání produktů. Formace biogenních aminů vyžaduje přítomnost volných aminokyselin, mikroorganismů obsahujících dekarboxylázu a podmínky umožňující bakteriální růst a aktivitu dekarboxylázy. Volné aminokyseliny mohou být součástí jídla nebo se mohou uvolnit v procesu proteolýzy během zpracování nebo uskladnění jídla. Řada bakterií a kvasinek má vysokou aktivitu HDC a tím schopnost produkovat velké množství histaminu. Histidin je produkován autolytickými nebo bakteriálními procesy a vysoké koncentrace histaminu jsou obvykle produktech mikrobiální fermentace: zralé sýry, kysané zelí, víno a zralé maso, nebo v bakteriálně-kontaminovaném jídle. Proto jsou histamin, tyramin, putrescin a kadaverin indikátory hygienické kvality kontrol. Tyramin a putrescin mohou způsobovat intolerantní reakce v kombinaci s histaminem. Možným vysvětlením je inhibice DAO jinými aminy nebo urychlení uvolnění histaminu z mukózy putrescínem.

veda2a
Intolerance tyraminu vede k vazokonstrikci a tím hypertenzní krizi a bolestem hlav, které je popsáno u pacientů medikovaných léky inhibujících monoaminooxidázu. Perorálně podaný tyramin v dávce 200-800 mg způsobí zvýšení systolického tlaku o 30 mm Hg u nemedikovaných osob. U pacientů s inhibitory MAO je citlivost k tyraminu zvýšena 7-56x. Osm prací se věnovalo efektu tyraminu na migrénu – dvě studie prokázali pozitivní výsledky u pacientů s migrénou, kteří byli citliví na jídlo s vysokým obsahem tyraminu (n=45) nebo trpěli vínem-provokovanou migrénou (n=19) a šest studií mělo negativní výsledek u 97, 80, 25 a 65 pacientů. Dvě pozitivní a dvě negativní studie byly vyhodnoceny jako neprůkazné kvůli absenci randomizace nebo nevhodnému výběru pacientů (bez podezření na tyraminovou intoleranci). Naopak, ve dvou studiích u pacientů s migrénou a pozitivní a negativní potravní historií nebyl rozdíl ve frekvenci migrén mezi placebo a 125 mg perorálního tyraminu.
Kromě jídla s vysokým obsahem histaminu má mnoho potravin, jako např. citrusy schopnost přímo uvolňovat histamin z tkáňových mastocytů i když samy jsou chudé na histamin. In vitro studie u lidí s historií pseudoalergických reakcí prokázali fragilitu duodenálních mastocytů s masivní degranulací při přítomnosti histamin-uvolňujících substancí. Nicméně klinické studie používající orální testy pro potvrzení hypotézy vylučování histaminu jsou stále potřebné.
Alkohol, zejména červené víno, je bohaté na histamin a je potentním inhibitorem DAO. Vztah mezi ingescí vína a zvýšením hladiny histaminu v plasmě a projevy kýchání, červenání, bolesti hlavy, astmy a jiných anafylaktoidních reakcí byl prokázán v řadě studií. Nicméně, popři histaminu obsaženém ve víně mohou být příznaky navozeny jinými biogenními aminy (tyraminem) nebo sulfity a proto se doporučuje používat termín „intolerance vína“ nebo „astma z červeného vína“. Ve studiích s testy vína u zdravých pacientů a pacientů s chronickou kopřivkou a intolerancí vína nebyl prokázán vliv koncentrace histaminu ve víně na projevy intolerance. Naopak, byl prokázán vzestup histaminu paradoxně u skupiny pacientů po příjmu vína chudého na histamin. U těchto pacientů byla diskutována jako příčina přítomnost metabolitu etanolu – acetaldehydu, dalším důvodem absence efektu v této studii je vysoké procento odpovědí na placebo (87 %). Jiná studie efektu vín a u pacientů s historií astma z červeného vína nenašla vztah mezi množstvím histaminu nebo jiných aminů a tolerancí vína, prokázala však vztah mezi bronchokonstrikcí a vysokým obsahem sulfitů. Sulfity jsou široce používány jako antioxidanty a prezervativy jídla, nápojů a farmaceutik. Nežádoucí reakce na sulfity zahrnují anafylaktický šok, bronchospazmus, urtikarii, agioedém, nevolnost, bolesti břicha, průjem, mrtvici a smrt. Sulfitová hypersenzitivita byla zaznamenána zejména u pacientů s chronickým astma s prevalencí asi 5-10 %. Astmatické reakce byly přisuzovány reflexní aktivaci parasympatického systému iritací sulfity (příp. současným deficitem sulfitoxidázy). Mimo tyto pseudoalergenní mechanismy má místo v patogenezi i sulfitová hypersenzitivita (IgE). Sulfity mohou být obsaženy ve víně, ale rovněž jsou v potravinách chudých na histamin, jakými jsou ovocné džusy, mražená zelenina nebo salát. U pacientů s intolerancí vína je potřebné brát v potaz reakci na jiné potraviny obsahujíce mnoho sulfitů nebo histaminu. V případě podezření na sulfitovou intoleranci je vhodné provést kožní test a test s kapsulami obsahujícími bisulfit nebo placebo.

Na rozdíl od alergií, kde i malé množství alergenu vede k masivní symptomatologii má histaminová intolerance prezentaci příznaků závislých na dávce. Kromě rozdílů ve množství histaminu v jídle v závislosti na jejich zrání a skladování, jsou množství jídla, přítomnost jiných biogenních aminů a současný příjmu alkoholu nebo DAO-blokujících léků hlavními faktory v toleranci příjmu jídla. Obecně je doporučené množství histaminu pod 100 mg/kg v jídle a 2 mg/l v alkoholu. Toto množství je dost vysoké vzhledem k tomu, že symptomy jsou přítomny u 5 z deseti žen bez historie histaminové intolerance po příjmu 75 mg histaminu.

veda2b

Většina pozitivních studií pro intoleranci sulfitů, histaminu nebo jiných biogenních aminů nesplnila aktuální vědecké kritéria pro posouzení efektu jídla. Naproti tomu jsou však pacienti s historií nežádoucí reakce na jídlo, alkohol, léky obsahující histamin nebo jiné biogenní aminy a sulfity bez zvýšení IgE. U těchto pacientů je vhodné pro stanovení diagnózy provést provokaci jídlem, pokud zde není riziko anafylaktoidní reakce.

HISTAMIN A LÉKY

Mnoho léků jsou specifickými inhibitory DAO a tato schopnost byla prokázaná v studiích s lidským placentálním DAO a na zvířecích experimentech. Mezi tyto léky patří:

 veda3

JINÁ SPOJENÁ ONEMOCNĚNÍ

Snížená aktivita DAO byla popsána po aplikaci heparinu u pacientů s chronickým selháním ledvin, hepatitidou, selháním trávicí soustavy nebo endotoxemie u jaterní cirhózy. Kromě toho trpí sníženou aktivitou DAO pacienti s chronickou kopřivkou jako typicky histaminem-zprostředkovanou nemocí společně se sníženou tolerancí pro infundovaný histamin a zlepšení klinických příznaků při dietě s nízkým obsahem histaminu.

HISTAMIN A ATOPICKÝ EKZÉM

Vyšší bazální koncentrace histaminu a vyšší spontánní vyloučení histaminu po různých stimulech a jídle bylo prokázáno u pacientů se závažným atopickým ekzémem, stejně jako pokles aktivity DAO.

Tito pacienti mají signifikantně častější chronické bolesti hlavy, mimomenstruační krvácení, červenání, gastrointestinální symptomy a intoleranci alkoholu a jídla oproti kontrolním objektem. Snížení symptomů a skóre atopického ekzému bylo potvrzeno u skupiny pacientů s nízkou hladinou DAO po dvou týdnech nízko-histaminové diety. Orálně přijatý histamin zase zhoršil stav ekzému u těchto pacientů. Příčinou nižší degradační kapacity histaminu může u těchto pacientů být zpětnovazební inhibice DAO jejím degradačním produktem kys. imidazoloctovou nebo inhibicí substrátu vyšší koncentrací histaminu.

HISTAMIN A POHLAVNÍ STEROIDY

U žen je histamin produkován mastocyty, endoteliálními buňkami a epiteliálními buňkami dělohy a vaječníků. Ženy s intolerancí histaminu se často stěžují na bolest hlavy vázanou na menstruační cyklus a mimomenstruační krvácení. Kromě kontraktilní akce histaminu jsou tyto symptomy snad způsobeny vzájemným působením histaminu a pohlavních hormonů. Histamin stimuluje syntézu estradiolu přes H1R, zatímco vliv na syntézu progesteronu prokázán nebyl. Bolestivé kontrakce dělohy při mimomenstruačním krvácení jsou způsobeny zvýšenou produkcí prostaglandinu F2a v mukóze dělohy stimulované estradiolem a inhibována progesteronem. V těhotenství je DAO produkován ve velkém množství placentou a jeho koncentrace jsou 500x vyšší než u negravidních žen. Vyšší produkce DAO během gravidity je pravděpodobně příčinou remise klinických příznaků během těhotenství.

PRAKTICKÉ ZÁVĚRY

Kvůli pestrým příznakům zahrnujícím mnoho orgánů je potřebné odebrat od pacientů detailní historii symptomů, spouštěcí symptom po příjmu jídla bohatého na histamin nebo léků interferujících s metabolismem histaminu, současné gastrointestinální onemocnění nebo alergie. Klinicky není vždy známy patomechanismus histaminem indukovaných symptomů. Masivní příjem histaminu u rozkládající se ryby může mít stejné příznaky jako alergie na ryby. Okultní systémová mastocytóza by měla být vyloučena měřením sérové tryptázy. Diagnostika histaminové intolerance je dána přítomností více než jednoho typického symptomu a zlepšení stavu při příjmu jídla chudého na histamin a antihistaminik. Vyloučení potravní alergie je možné kožním testem nebo stanovením IgE protilátek. To je obvykle negativní, jelikož je histaminová intolerance pseudoalergie. U pacientů s HIT je vhodné stanovit sérovou hladinu DAO, měřit je možné i hladinu HNMT nebo celkovou degradační kapacitu histaminu. Sérová aktivita DAO (která je i tak nízká) může být zvýšena uvolněním tkáňově-vázané DAO injekcí heparinu, což byla metoda detekce před vytvořením dostatečně senzitivních testů. Sérová DAO nemá výraznou denní variabilitu nebo rozdíl mezi pohlavím. U pacientů je HIT pravděpodobná při hodnotách DAO<3 U/ml, možná při hodnotě <10 U/ml a nepravděpodobná při hodnotách vyšších než 10 U/ml.

U některých pacientů s klinickým obrazem HIT byla nalezena normální hladina DAO. Histamin může být měřen v plazmě nebo moči, stejně jako jeho degradační produkty. Deficity kofaktorů DAO, kterými jsou B6, měď a vitamin C jsou v této otázce kontroverzní. Zlatým diagnostickým standardem je dvojitě-zaslepena placebo zkouška po 4 týdnech diety chudé na histamin. Jelikož je hladina histaminu v jídle variabilní, provádí se tento test s kapsulami obsahujícími zvyšující se dávky histamin-dihydrochloridu (0.75 a 1.5 mg/kg) a placebo kapsulami. Hodnotí se krevní tlak, tepová frekvence a pozitivní reakce (např. tachykardie, kopřivka, symptomy anafylaktoidní reakce) je léčena.

Terapie spočívá v dietě chudé na histamin, je dobré se vyvarovat alkoholu, dlouze zrajícím nebo fermentovaným produktům (zralý sýr, zralé maso, kvasinky), potravinám obsahujícím velké množství histaminu (špenát, rajčata) a uvolňovačům histaminu (citrusové plody). K dietě je možné použít H1 a H2 antagonisty. Většina antihistaminik nemá vliv na aktivitu DAO, ačkoliv popsána byla inhibice DAO cimetidinem a dihydralazinem a zvýšená aktivita u diphenhydraminu. Avšak u pacientů na striktní dietě chudé na histamin nejsou pozorovány žádné dodatečné benefity medikace antihistaminiky. Zvýšení aktivity DAO na nízkohistaminové dietě bylo popsáno u pacientů trpících migrénou. Dodatečně může být degradace histaminu podpořena příjmem vitaminu C, B6, které vedou ke zvýšení aktivity DAO. Pozitivní výsledky byly popsány i u stabilizátorů mastocytů a pankreatických enzymů, zejména při gastrointestinální symptomatologii. Kapsuly s DAO izolovanou z prasečích ledvin, které obsahují pouze stabilizátory. Pacienti s histaminovou intolerancí by se měli vyvarovat medikaci léky inhibujících DAO a pokud je jejich aplikace nezbytná, je vhodná premedikace antihistaminiky.

Reklamy

Zanechat Odpověď

Vyplňte detaily níže nebo klikněte na ikonu pro přihlášení:

WordPress.com Logo

Komentujete pomocí vašeho WordPress.com účtu. Odhlásit / Změnit )

Twitter picture

Komentujete pomocí vašeho Twitter účtu. Odhlásit / Změnit )

Facebook photo

Komentujete pomocí vašeho Facebook účtu. Odhlásit / Změnit )

Google+ photo

Komentujete pomocí vašeho Google+ účtu. Odhlásit / Změnit )

Připojování k %s